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Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal y el embarazo

Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal y el embarazo

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un término que define a una enfermedad crónica caracterizada por la inflamación del intestino1,2.

Aproximadamente el 50% de las pacientes con EII son diagnosticadas antes de los 35 años y el 25% de las pacientes concebirán tras el diagnóstico de la enfermedad, por lo que existe la preocupación sobre el efectos que pudieran tener tanto la enfermedad en sí como los medicamentos utilizados para tratarla en el desarrollo del embarazo y del recién nacido3-5.

Embarazo y EII.

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No existe evidencia de que el embarazo empeore el curso de la enfermedad4. Así, las mujeres con EII tienen las mismas probabilidades de sufrir un brote de la enfermedad durante el embarazo que las que presentan antes de éste6-9.

Las mujeres con enfermedad quiescente al momento de la concepción y durante el embarazo tienen el mismo riesgo de presentar complicaciones del embarazo que la población general10. Tal vez presenten una mayor probabilidad de tener recién nacidos de bajo peso para la edad gestacional o prematuros, pero el riesgo es pequeño11, 12.

En cambio, la EII activa incrementa el riesgo de aborto espontáneo, de parto pretérmino (parto antes de las 37 semanas de gestación), de bajo peso al nacer (peso al nacer menor de 2.500 g) y de recién nacidos pequeños para la edad gestacional3, 11, 13-17. Por tanto, la actividad de la EII es el factor predictor más importante de la evolución del embarazo18. De esta forma, el control efectivo de la actividad de la enfermedad es de vital importancia durante la gestación.

 

Tratamiento de la EII durante el embarazo.

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Dado que el mantenimiento de la remisión de la EII es primordial durante la gestación, el objetivo más importante antes y durante el embarazo de una paciente con EII es optimizar el control de su enfermedad mediante el tratamiento médico19, 20.

La mayoría de medicamentos utilizados para la EII no se asocian a efectos adversos importantes. Las tiopurinas y los anti-TNF, son fármacos ampliamente utilizados para inducir y mantener la remisión en pacientes con EII. Sin embargo, existe gran preocupación por parte de las pacientes y de los médicos que las atienden acerca del efecto de estos fármacos durante el embarazo, por lo que una correcta información acerca de los riesgos y beneficios de su utilización durante la gestación y de la importancia del control de la enfermedad es esencial para ayudarles a tomar una decisión sobre si continuar o no con la medicación21.

Tiopurinas.

Imurel

Las tiopurinas, que incluyen la azatioprina (AZA) y la 6-mercaptopurina (MP), son medicamentos utilizados para mantener la remisión de la EII y ambas pertenecen a la categoría D según la FDA (Tabla 1). En estudios en animales estos fármacos han demostrado ser teratogénicos22. No obstante, hasta cierto punto, la teratogenicidad de estos medicamentos puede tener relación con la dosis empleada, ya que en estudios realizados en ratones en los que se administraron tiopurinas a dosis equivalentes a las empleadas en humanos se observó una disminución de la fertilidad y bajo peso al nacer en las crías, pero no teratogenicidad19, 23-26.

En los seres humanos la AZA cruza la barrera placentaria. No obstante, el hígado fetal humano carece de la enzima iosinato-pirofosforilasa, la cual es necesaria para convertir a la AZA en MP. En teoría, este hecho protegería al feto de los efectos adversos de la AZA28-30.

La mayoría de datos publicados sugieren que las tiopurinas son seguras y bien toleradas durante el embarazo, aunque estos estudios tienen importantes limitaciones, como el hecho de tener un reducido tamaño de pacientes o no tener en consideración la actividad de la enfermedad16, 17, 31-33. En un estudio reciente, publicado por el grupo de investigación de la Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal del Hospital Universitario de La Princesa, en el que se tuvo en cuenta la actividad de la EII que presentaban las madres durante la gestación, se estudiaron 189 gestaciones cuyas madres estuvieron expuestas a tiopurinas durante el embarazo. En este estudio, se concluyó que las complicaciones del embarazo y del recién nacido fueron similares en el grupo expuesto a tiopurinas en comparación con el grupo no expuesto34.

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Dado que tanto la AZA como la MP son fármacos eficaces para mantener la remisión de la EII, sobre todo en pacientes corticodependientes y corticorresistentes, y que no existen estudios concluyentes que demuestren un aumento en el riesgo de malformaciones congénitas, se debe considerar no suspender el tratamiento con estos fármacos durante el embarazo con el objetivo de mantener la remisión de la enfermedad27, 32, 35-38.

Fármacos anti-TNFα.

IFX AC

Los fármacos anti-TNF, que incluyen el infliximab (IFX), adalimumab (ADA) y certolizumab (CZB), se emplean para inducir y mantener la remisión de la EIIy los tres son considerados fármacos de categoría B según la FDA39-43.

Las inmunoglobulinas G, como los anti-TNF, no atraviesan la barrera placentaria hasta el tercer trimestre del embarazo debido a que no pueden transportarse por difusión simple, ya que son moléculas de gran tamaño y, por tanto, requieren de un mecanismo de transporte activo a través de receptores específicos que se expresan en el sincitiotrofoblasto placentario durante el último trimestre del embarazo. Por este motivo, el feto se encuentra protegido del efecto de los anti-TNF durante los dos primeros trimestres de la gestación44. En consecuencia, sería recomendable suspender el tratamiento durante el tercer trimestre y reanudarlo después del parto si la enfermedad se encuentra en remisión, aunque esta recomendación no está claramente establecida45.

 

Infliximab.

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El IFX fue el primer agente biológico aprobado por la FDA. En los escasos estudios que han incluido mujeres expuestas al IFX durante el embarazo no se han comunicado un mayor número de malformaciones congénitas o de parto pretérmino que en la población general34, 46. No obstante, se desconoce el efecto a largo plazo del IFX en el desarrollo del sistema inmune del niño19.

Adalimumab.

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En los pocos casos publicados sobre el uso de ADA durante el embarazo, no se ha descrito morbilidad durante éste ni en el recién nacido47-49. Los pocos casos publicados sugieren que ADA, al igual que IFX, sería un fármaco de uso seguro durante el embarazo19.

Certolizumab.

Cimzia

CZB es un fragmento Fab del anticuerpo monoclonal TNFα. Al no ser una inmunoglobulina G1 (IgG1), se ha demostrado en modelos animales que no cruza la placenta a través de receptores fetales específicos, como ocurre con las IgG1 y los anti-TNF (IFX y ADA) y, por tanto, tendría la ventaja teórica de no tener que suspenderse durante el tercer trimestre del embarazo por temor a que atraviese la barrera feto-placentaria. En los pocos casos publicados en pacientes expuestas a CZB durante el embarazo, no se han descrito complicaciones34, 50.

Exposición fetal a tiopurinas.

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Se ha descrito que la concentración placentaria de AZA es aproximadamente un 75% del nivel de dicho fármaco detectado en la sangre materna, mientras que en el cordón umbilical del feto, la concentración de AZA es de entre 1-5% del nivel detectado en la sangre materna51. De esta forma, la placenta parece comportarse como una importante barrera que impide el paso de tiopurinas al feto.

Aunque AZA cruza la placenta, la ausencia de la enzima involucrada en el metabolismo de las tiopurinas en el hígado fetal, que es inmaduro, parece proteger al feto de los potenciales efectos secundarios del fármaco, sobre todo en el crucial periodo de la organogénesis44, 52.

En líneas generales, si la EII de una paciente está bien controlada con tiopurinas, después de una discusión con la paciente y su pareja, parece razonable decidir continuar con el tratamiento durante el embarazo, especialmente si se tiene en cuenta que los pacientes con EII que suspenden las tiopurinas presentan un alto riesgo de recurrencia de la enfermedad y que la actividad de la EII podría tener efectos más deletéreos en el desarrollo del embarazo y del recién nacido que el potencial riesgo de continuar tomando estos fármacos153, 154. Además, es importante recordar que existen pocas alternativas a las tiopurinas para el control de la EII corticorresistente.

Efectos de las tiopurinas en los neonatos.

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Angelberger y colaboradores.53 estudiaron a 15 recién nacidos expuestos a AZA durante el embarazo y la lactancia e hicieron un seguimiento de los niños durante una media de 3 años. A los niños se les administraron las vacunas correspondientes según el calendario de vacunación. Ningún niño presentó complicaciones relacionadas con las vacunas. Durante el seguimiento, solamente se encontró una mayor frecuencia de catarro común y de conjuntivitis en los niños expuestos a tiopurinas durante el embarazo y la lactancia en comparación con los no expuestos. No obstante, esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

La seguridad de la administración de vacunas en los recién nacidos expuestos a tiopurinas durante el embarazo y la lactancia no es bien conocida. Existe la posibilidad de que estos niños presenten una respuesta inadecuada a las vacunas y puedan desarrollar enfermedades si son vacunados con virus vivos atenuados, riesgo que sería mayor si la vacunación ocurre durante el periodo de lactancia materna54. Se requieren más estudios en un mayor número de pacientes para determinar los efectos de los fármacos tiopurínicos en los niños expuestos a éstos durante la gestación y lactancia.

Exposición fetal a fármacos anti-TNF.

Tanto IFX como ADA son inmunoglobulinas de gran tamaño que requieren ser transportadas desde la sangre materna hacia el feto a través de la barrera placentaria. Este transporte está mediado por unos receptores fetales que se encuentran en la superficie placentaria. Estos receptores, aparecen en el feto en el segundo y, sobre todo, en el tercer trimestre del embarazo44.

Estos hallazgos sugieren que las pacientes embarazadas deberían evitar el tratamiento con fármacos anti-TNF después de la semana 30 de gestación con el fin de evitar la exposición fetal, aunque no se conoce si esta estrategia disminuye el riesgo de complicaciones futuras en los recién nacidos56-58.

Es importante señalar que la suspensión del tratamiento con fármacos anti-TNF se asocia a un alto riesgo de recurrencia de la enfermedad luminal (50%) y sobre todo perianal (70%), por lo que es importante sopesar el riesgo frente al beneficio de continuar con el tratamiento anti-TNF con la finalidad de evitar un brote de la EII59, 60. Incluso, si fuera necesario por la aparición de un brote de la EII, se ha sugerido que se puede plantear utilizar corticoides como tratamiento puente para controlar la actividad hasta el momento del parto56-58.

Efectos de los fármacos anti-TNFα en los neonatos.

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No se han publicado datos acerca de la existencia de complicaciones en el recién nacido después de la exposición a fármacos anti-TNF en el tercer trimestre del embarazo, con la excepción de un caso de infección grave tras la vacunación del recién nacido con la vacuna BCG61.

Dado que IFX puede ser detectado en la sangre del recién nacido durante varios meses después del parto, se recomienda retrasar la vacunación del recién nacido con virus vivos atenuados al menos durante seis meses20, 62.

Conclusiones.

  1. A pesar de que AZA y MP son fármacos considerados categoría D por la FDA, los datos disponibles sugieren que estos fármacos son seguros y bien tolerados durante el embarazo.
  2. Los limitados datos clínicos disponibles, sugieren que la acción beneficiosa de los fármacos anti-TNF de inducir y mantener la remisión de la EII en pacientes embarazadas podría compensar el teórico riesgo de la exposición del feto a estos fármacos.

 

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